渡江，无舟楫。时有据巢湖之廖永安、俞通海、赵普胜者，拥众万余、船千艘，间道来附。元璋大喜，乃亲往收其军。赵普胜不从，投奔徐寿辉。
诸将皆欲直捣集庆，元璋曰：“取集庆必自采石（在今安徽当涂县北）始。采石重镇，守必固，牛渚矶（采石渡口）前临大江，彼难为备御，可必克也！”乃渡江，顷刻至牛诸，采石亦克。沿江元军，望风而降。时和阳诸将，各欲取粮而归。元璋谓大将徐达曰：“渡江幸捷，若舍而归，江东非吾有也。”乃令断缆，推船入急流，船皆顺流东下，回归之望已绝，诺将惊问其故。元璋曰：“成大事不规小利，此去太平（今当涂县）其近，舍此不取，将奚为！”诸将乃听命，直攻太平。及入城，乃张榜，禁士卒剽掠。有一卒违令，即斩以徇，城中肃然。
至此，运筹决策，皆出自元璋，将士乐战，军民倾向，权归于一。
七月，元民兵元帅陈野先，以众数万攻太平。元璋设伏，擒之，释而不杀。野先阳为书招降其军，意实激之，不意其众降，自悔失计，乃谋叛变。元璋闻之，召之曰：“人各有心，从元从我，不相强也。”纵之还。
八月，元璋军攻集庆，野先阴与元军合，又以书报元璋，曰：“莫若南据溧阳（属今江苏省），东捣镇江，扼险阻，绝粮道，示以持久，可不攻而下也。”元璋知其诈，复书，称之为“迂回之计”。继续攻集庆，由于野先叛变，进攻遂告失败，郭天叙及副帅张天祐战死，野先被乡民所杀。
十六年（公元1356年）三月，元璋军水陆并进，攻入集庆，得军民五十余万。改集庆路为应天府（意为上应天命）。元璋入城，严禁扰民，城中军民皆喜，更相庆慰。继而攻占镇江，号令严明，城中宴然。
七月，诸将奉元璋为吴国公。元璋仍遥奉自称为宋政权继承者之韩林儿（小明王），以其年号龙凤纪年，暂时倚借，以为北上之掩护。但应天处境仍很艰难，为敌者，东有张士诚，西有徐寿辉、陈友谅，东南有方国珍（起义领袖，后降元），南有陈友定（元福建行省参知政事，割据者），而力量最大者为陈友谅（徐寿辉徒具虚名）。
元璋为集中打击友谅，乃遣使通好于士诚。书中以隗嚣，（东汉地方势力首领）相比于士诚，士诚不悦，留使不遣，以舟师攻镇江，大败。元璋命统军元帅徐达乘胜攻常州。十月，士诚致书请和，书多虚伪之辞。元璋复书云：“大丈矢举事，当赤心相示，浮言夸辞，吾甚厌之。”士诚不满，攻徐达军。达大败其军。士诚为吴军所困，于十七年（公元1357年）八月，投降元。
与此同时，吴军先后攻占宁国（属今安徽省）、徽州（今歙县）、广德和扬州等应天外围战略要点。
十九年（公元1359年）六月，攻友谅部将赵普胜，不克，诸将患之。元璋遂用离间计，友谅果疑普胜。友谅左右又有言普胜欲归吴，友谅益忌之。时普胜兵败潜山（属今安徽省），友谅设计杀之。十二月，友谅又幽禁寿辉，尽杀其部属，自称汉王。
二十年（公元1360年）五月，友谅攻池州，元璋伏兵败之。
闰五月，友谅杀寿辉，自称皇帝，国号汉。并约士诚同攻应天，应天大震，有主降者，有主弃城者，有主决一死战者，元璋决计诱敌深入，以伏兵胜之。先令大将胡大海攻信州（今江西上饶县），以制其后；又密令指挥康茂才（友谅旧交）致书友谅，“约为内应”。友谅得书大喜，及至预定地点，吴伏兵尽起，内外夹击，友谅军大败，损失惨重，友谅乘船逃走。士诚闻之，不敢举兵相应，普胜和寿辉部将，因挟其主被杀之怨，亦纷纷降吳。
时中原形势大变，元将察汗帖木儿屡获胜利，西定陕西，东征山东，有南下之势。元璋乃于二十一年（公元1361年）八月，遣使通好于察汗，以集中力量打击友谅。
是月上旬，元璋率师西征，直指江州（今江西九江市），倾其巢穴。及至，友谅大惊，以为神兵天降，仓促应战，败逃武昌。
二十二年（公元1362年）二月，吴金华苗军杀胡大海，处州（治所在今浙江丽水县）苗军闻之，亦叛，全浙震动。十月，池州元帅罗友贤，据州作乱，谋通于士诚。士诚又联合元军攻安丰（今安徽寿县）之刘福通，福通求救于吴。
在吴军疲于奔命之时，友谅于二十五年（公元1363年）四月，以大舰载其家属、百官，倾国东征，军号六十万，直寇洪都（今江西南昌市），于是中国古代规模最大之水战，在郡阳湖展开。
元璋率军救援，洪都被围八十五日始解。七月二十日，两军相遇于康郎山（今称康山，在江西余干县西北鄱阳溉中）。元璋令用火攻，烧敌船二十余艘，，杀溺死者甚众。二十二日，又命敢死勇士驾七舟，以火药、芦苇实其中，冲入敌阵，乘风纵火，风急火烈，烟焰涨天，湖水尽赤，敌船数百艘被焚，死者大半，友谅弟友仁、友贵亦死，友谅为之丧气。次日复战，友谅又败，其左右二金吾将军降吴，友谅兵力益衰。元璋以书激之，友谅怒杀所俘吴将士。元璋闻之，命释放所俘，伤者医之，并下令“但获彼军，皆勿杀。”又令祭其弟及将士之战死者。同时命截其归路。八月下旬，友谅食尽，乃退往南湖嘴（在今江西湖口），为吴军所阻。友谅冒死突围，中箭身亡，其子陈理逃往武昌，复立为帝。吴军得士卒五万余人。元璋喜曰：“此贼亡，天下不足定矣！”
九月，元璋复率军，水陆并进，亲征武昌，并分兵向汉阳、德安（今湖北安陆县）。
二十四年（公元1364年）正月初一，元璋应诸将之请，即吴王位。二月，陈理出降，汉政权亡。
陈友谅既灭，乃转攻张士诚。
时士诚所辖之地，南至绍兴，北至徐州，东至于海，西达濠、泗等州。
张氏耽于逸乐，士诚弟士信建宅东城下，后房百余人：诸臣出身微寒，自谓化家为国，广建第宅，饰园池，聚声妓，图画，民间奇石名木，见必豪夺。
二十五年（公元1365年）十月十七日，元璋命左相国徐达等，先取江北之通州（今江苏南通市）、泰州，以断士诚江北之援。
次年八月，元璋以徐达为大将军，常遇春为割将军，率兵二十万讨伐士诚。出师之日，元璋戒之曰：“城下之日，毋杀掠，毋毁庐舍，毋发丘垄。士诚母葬平江（今江苏苏州市）城外，毋侵毁！”
十一月六日，克湖州（今浙江吴兴县）。十三日，下杭州。二十四日，攻平江（士诚都城）。平江城坚，吴军乃四面筑长围困之。又架木塔，与城中浮屠等高，筑楼三层，下瞰城中，置弓弩火铳于其上，又设襄阳炮击之，城中震恐。元璋致书劝降，士诚不听。二十七年（公元1367年）六月，士诚两次突围，未能成功。
九月八日，徐达见城中势穷，乃令强攻。城破，士诚自缢未死，被俘，闭目不言。在送往应天途中，不食，不起。元璋欲全之，而士诚终自缢而死。
心持两端之方国珍，在士诚被困于平江之时，虽入贡于吴，然仍暗通于元，南交陈友定。元璋遣使责之，国珍惧，扫夜运珍宝于巨舰，以备泛海。元璋命参政朱亮祖进取天台县（属今浙江省）、台州（今临海县）。十月，又命平章汤和为征南将军，攻国珍于庆元（今鄞县）。十一月九日，克庆元，国珍出海遁走，汤和致书招之。十二月，国珍在走投无路之时，乃投降，浙东南悉定。元璋遂命攻取福建和两广。
二十八年（公元1368年）正月，元璋即皇帝位于应天，国号明，建元洪武，以李善长、徐达为左、右丞相。
时元朝政腐败，内讧不已。元璋在攻克平江之后，即命徐达为征北大将军，总兵二十五万，开始北伐。其战略部署，元璋曰：“先取山东，撤其屏蔽；旋师河南，断其羽翼；拔潼关而守之，据其户枢，天下形势入我掌握，然后进兵元，都，则彼势孤援绝，不战可克。既克其都，鼓行云中、九原，以及关陇，可席卷而下矣。”并戎谕诸将“勿妄杀人，勿夺民财，勿毁民居，勿废农具，勿杀耕牛，勿掠人子女。”
徐达等受命之后，由应天、镇汪沿运河长驱北上，势如破竹。元军纷纷投降，仅四个月，山东各地悉为明军所有。二月，徐达军自济宁（属今山东省）直指开封，另一路经河南永城、归德（今商丘县）直指许昌。五月，攻占渣关，征河南之战即告结束。明军乘胜北上，由临清（属今山东省），经德州，下长芦（今河北沧州市），克直沽（今天津市）。闰七月二十七日，占领通州（今北京市通县），元顺帝逃奔上都。八月二日，徐达取元都。元灭亡，历十四主，凡一百六十三年。至此，虽河南、山东、河北尽入明之版图，但山西、陕西尚为割据者扩廓帖木儿、李思齐、张良弼所盘据。
十五日，元璋命徐达进军山西。明军先后攻克泽州（治所在今晋城县）、潞州（治所往今长治县）。十一月，元军反攻，大败明军于泽州。时扩廓还兵出雁门，谋复大都。徐达闻之，急引兵自井陉（属今河北省），直取太原。扩廓惧无所归，乃率精骑驰救，两军相持于城外。明军在扩廓部将豁鼻马请为内应之后，夜袭敌营。敌闻声惊扰，自相践踏，扩廊不知所措，纳鞋未竟，马不及鞍，率十八骑北逃大同。明军遂克太原，俘卒四万、马四万匹。徐达即分兵攻晋南北各地，次年正月，山西悉定。
山西既定，即转兵陕西。三月一日，徐达从河中（今山西永济县）渡河，元军闻风而逃，相继占领奉元（今长安县）、凤翔（属今陕西省）。四月，又克陇（今陇县）、秦（今甘肃天水市）及兰州。
元璋闻捷，即令进攻庆阳（属今甘肃省）、宁夏（今宁夏银川市）。并告诫：“张思道（元将）兄弟多诈，若来降，当审处之，慎勿堕其计也！”
五月，思道逃走宁夏，为扩廓所擒，其弟良臣以庆阳降明，未几复叛，遂爆发一场庆阳之战。此实为明北伐以来，最为险恶之战斗。八月始克庆阳，陕西悉定。
但塞外若干要地，如朔州（今河北蔚县）、武州（今宣化县）、云州（令山西大同市）等地，仍为元势力所盘据，且在元顺帝支援策动之下，亦为明之大患。
洪武三年（公元1370年）正月，元璋命徐达出潼关，西征扩廓，李文忠出居庸关，北征元主。
四月，徐达与扩廓战于定西县（属今甘肃省）之北。扩廓大败，逃奔和林（故址在今蒙古人民共和国哈尔和林），从者仅数人。
五月，李文忠引军至距应昌（在今内蒙古克什克腾旗西达来诺尔附近）百里时，闻元帝已死，乃兼程前进，遂克之，顺帝之子爱猷识理达腊（昭宗）率数十骑，逃往和林。
明军此次远征，均获大胜，元之势力，大为衰退。但明尚未完全统一全国。北有爱猷识理达腊，东北有元丞相纳哈，出拥兵二十万，四川有割据者明玉珍之子明升，云南为元粱王把匝剌瓦尔密所控制。又旧政权虽已摧毁，新政权尚需完善，国内千疮百孔，百废待兴。在此重重困难之时，元璋以其卓越之军事政治才能，重建封建帝国。
一、继续军事行动，统一全国
先灭夏蜀。夏国为明玉珍所建。元至正二十六年（公元1366年）玉珍死，其子明升继位。元璋即位后，数度招降，升阻于众议而不能从。洪武三年（公元1370年）七月，升又遣兵犯兴元（今陕西汉中市）。四年（公元1371年）正月，元璋以汤和为征西将军，率舟师由瞿塘峡攻重庆，以傅友德为前将军，率骑兵由秦陇下成都。
四月，友德军连克阶（今甘肃武都县）、文（今文县）、龙（今四川平武县）、绵（今绵阳县）等州。六月一日，克汉州（今广汉县）。
而汤和兵屯大溪口（在今奉节县东南），迟迟不进。元璋责其胆怯，督其进军，和犹迟疑不决。待友德捷讯至，乃进兵。同月，克夔州（治所在今奉节县），并乘胜逆水而上，沿江州县望风而降。明升惧，遂降，并书谕成都降。
七月，成都守军得夏主书，又知家属无恙，遂向友德军降。
夏蜀既平，而元势力经年余之休养生息，又死灰复燃，临塞诸地日渐不安。五年（公元1372年）正月，元璋分兵三路，远征漠北。五月，中路征北大将军徐达，惨败岭北（治所和林），死者数万。东路杀伤相当，西路稍获胜利。
徐达之败，元璋不再轻举北伐，命练兵边防，并展开和平攻势。七年（公元1374年）九月，将元主之子买的里八剌扎（洪武三年被俘），厚礼遣归之。但元主仍急谋恢复，屡屡南犯。十一年（公元1378年）四月，元主死，其子脱古思帖木儿嗣立。
次年九月，元璋在平服西蕃之乱后，再开北征之战。十三年（公元1380年）三月，消灭元国公脱火赤等于亦集乃（今甘肃额济纳旗）。次年四月，明军攻至北黄河（今辽宁西拉木伦河）、驴驹河（今蒙古人民共和国克鲁伦河）。二十年（公元1387年）正月，元璋命宋国公冯胜等，率军二十万，北征纳哈出，并授以方略。六月，智擒纳哈出于一秃河（今吉林伊通河），其众悉降。九月，元璋命永昌侯蓝玉等率军十五万进征元主。次年四月，奇袭于捕鱼儿海（今内蒙古贝尔湖），元主率数十骑逃走，余众悉降。二十二年（公元1389年）七月，元主被其臣也速迭儿所杀，从此残元不能复振。此启，元璋又两次命其四子燕王朱棣远征沙漠，均获胜利。
在北伐期间，又派兵平定云、贵。
二、厉行中央集权
分封诸王，以固皇权。元璋有子二十六人，除二人外，先后分封就藩。初则“列爵而不临民，分土而不任事”，继则以亲王守边，专决军务，内地各大都会，亦以皇子出镇，星罗棋布，捍卫皇室。
镇压叛臣，消除内患。中书左丞相胡惟庸，专权横暴，除异己，奸邪之徒，竞趋门下。洪武十三年（公元1380年）正月，勾结蒙古、日本，以请元璋至家看醴泉为名，发动政变。事泄，夷其三族，被株连而死者一万五千人。又大将蓝玉，屡建战功，然素不好学，恃功专横，家养庄奴假子数千人，借势欺人，御史按问，玉执御史捶之；北伐还，至喜峰关（在今河北迁安县西北），吏以夜不纳，玉纵兵破关而入；战争中，还私珍宝，占元妃。二十六年（公元1393年）二月，玉集士卒家奴，谋为变，为人所告，被磔于市，死者万五千人。自是功臣宿将相继尽矣。
改革旧制，集权于一身。胡党之案后，元璋乘机废除始于战国之丞相制和始于隋代之三省制，设五府（左、右、中、前，后）、六部（吏、户、礼、兵、刑、工）、都察院、通政司，大理寺，分理天下，元璋总之。
打击豪富。学汉高祖徒天下豪富于关中之办法，洪武三年（公元1370年），徒富民于凤阳，后又两次徙富户于应天，约二万户。由于战争，全国户口、田地簿籍，大多散失，富户乘机隐匿田产。为此，元璋下令普查户口和田地，编制赋役黄册（户口册）和鱼鳞图册（土地册），从而朝廷收入增加，富户受到打击。对违法富户，严惩不贷。苏州巨富沈旺之子隐瞒田地，被捕入狱。江浙大户，或死或徒，无一存者。